喜望峰発見の報にポルトガルが湧きかえる少し前。アフリカ大陸をぐるりと迂回するインド航路とは、まったく別の道を考えている男がいました。彼の名前はトスカネリ(Toscanelli, Paolo dal Pozzo)。イタリアの天文学者であり地理学者であり医者でありという、かなりの博識を持っていたトスカネリは、喜望峰が発見されるより14年前の1474年(当時トスカネリ77歳!)、ポルトガル王アフォンソ5世に喜望峰航路よりも短い東洋航路があることを進言した。これが、後にコロンブスが実証しようとしたインドへの西回り航路です。大西洋を西へ西へと進んでいけば、やがてインドに到達する、そしてそれは、アフリカ迂回航路よりも短い、というものでした。彼の説が採用されることはありませんでしたが、数年後、トスカネリは世界全図を描いてそこに西回りインド航路を記します。もちろん、当時はアメリカ大陸の存在も知られていなかったので、実際とはだいぶかけ離れた内容ではありましたが、コロンブスはこの地図が示す西回り航路を信じました。
1492年(当時コロンブス41歳?)、コロンブスはスペイン女王イサベルの支援を取り付けることに成功しました。目的は、もちろん西回り航路によるインドへの到達です。当時の探検航海は一種の博打のようなもので、大金をはたいて航海に繰り出すわけですが、たいした発見ができなかったり、途中で沈没したりなど、リスクがたいへん大きい商売でした。王家レベルの経済力が無ければ、なかなか実行できるものではありませんでした。ポルトガルではなく、スペインがコロンブスのスポンサーになった、というのも重要な点でした。海外進出に関して言えば、ポルトガルの独走状態であり、他の国は完全に出遅れていました。この頃、先行して独走するポルトガルは、喜望峰を発見してアフリカ迂回によるインド航路完成は目前まで迫っていました。今さら、得体のしれない西回り航路に投資して一か八かの勝負に出る必要は無い、と考えるのが自然でしょう。しかし、完全に出遅れているスペインにとっては、西回り航路はポルトガルに逆転する可能性を秘めた選択肢でした。トスカネリの説が正しければ、喜望峰経由よりももっと早くインドへ行ける航路が手に入るわけですから。
こうして、1492年8月、スペインの期待を背に、コロンブス探検船隊がパロスを出港しました。船隊は3隻から成り、コロンブスは「サンタ・マリア号」に、残り2隻の「ピンタ」と「ニーニャ」にはM・ピンソンとV・ピンソンの兄弟が指揮をとりました。サンタ・マリア号は全長23m、幅7.5m、約150トンであり、現代日本人から見ると、大冒険に出かけるにはずいぶん小ぶりな船、のような印象を受けます。10月7日、V・ピンソンの助言に従って、航路を変更してから数日経った10月12日、ついに彼らは未知の島を発見し、この島を「サン・サルバドル(聖なる救済者)島」と名付けました。この島は、現在のバハマ諸島の一つであるグアナハニ島です。コロンブス一行は、サン・サルバドル島はインドの西方に位置する島だと信じ、さらに西に行けば必ずインドに到達する、と信じました。また、この時の航海でコロンブスはヒスパニオラ島(現在のハイチとドミニカ共和国)を発見し、エスパニョーラ(Esoanola:スペイン語 ヒスパニオラ(Hispaniola)の名前は、これが英語化したものと考えられています)島と名付けました。ヒスパニオラ島の面積は約7万5000平方kmもある大きな島だったので、その後カリブ海におけるスペインの拠点として発展していきました。しかし、食糧やその他諸々の都合で、今回の探検航海は途中で切り上げとなり、翌1493年に一時帰国しています。なお、コロンブスの旗艦となったサンタ・マリア号はエスパニョーラ島付近で座礁してしまい、修理を諦めて放棄されました。
コロンブスは、1493年、インドを探して第2回探検航海に出発し、現在のドミニカやジャマイカを発見しますが、当然のことながらインドは発見できず、1495年に帰国。1498年に第3回探検航海に出発し、トリニダードを発見しますが、やはりインドは発見できずに1500年に帰国します。そして、コロンブスに対するスペインの期待は、この第3回探検航海で大きく下がりました。それは、第3回航海の最中に、ポルトガルのバスコ・ダ・ガマが、喜望峰経由ルートでついにインドに到達した、という大ニュースがヨーロッパに届いたからです。コロンブスは新世界への入り口を開いたものの、目的であったインドには到達できなかったため、スペインのコロンブスに対する期待は大きく低下しました。1502年には、第4回航海に出発しましたが、この時は総督の地位を外された上に、スペイン役人ともめたり先住民の反抗にあったりと、たいした成果を挙げることができないまま1504年に帰国。スペイン宮廷も、コロンブスを軽視するようになり、失意の中、1506年5月20日、55歳?でこの世を去りました。コロンブスは死の間際まで、自分が発見した新世界はアジアの一部だと信じていたそうです。
コロンブスは、目標であるインドの発見はできなかったものの、大西洋の西に未知の世界がある、ということを最初に示すという大きな業績を残しました。日本の歴史の授業で、1492年がコロンブスの新世界発見の年(ゴロ合わせ「意欲に(1492)燃えるコロンブス」)、として覚えさせるのも、このような歴史的意義に基づいたもの、と言えます。なお、コロンブスが新世界から持ち帰ったとされるものに、タバコ、トウガラシ、そして病気の梅毒が挙げられています。
なお、コロンブスには息子がいました。コロンブス・ディエゴです。1479(80?)年、マデイラ諸島のポルトサント島で誕生した彼は、父・コロンブスと共にスペインに赴き、女王イサベルの息子であるドン・フアン王子に仕えていました。1509年、父・コロンブスと女王イサベルが交わした契約に基づき、ディエゴは西インド総督に任命され、サントドミンゴ島に赴任しましたが、彼の管轄領域でについて、スペイン宮廷との間で大きなもめごととなりました。ディエゴは、新大陸全域の支配権を主張しましたが、宮廷は父・コロンブスが発見した島々に限定しようとしたためです。結局、この議論は決着がつかず、1526年2月23日に、ディエゴが47?歳で没して終了しました。